San Andreas (GTA San Andreas) está estruturado de maneira similar aos dois jogos anteriores da série Grand Theft Auto. A parte central do jogo consiste de elementos de um jogo de corrida, e um ambiente aberto e livre que permite ao jogador interagir e se locomover. A pé, o personagem controlado pelo jogador é capaz de andar, nadar e mergulhar (o primeiro jogo da série na qual isto é possível), escalar e pular, além de usar armas e se envolver em diversos tipos de combates manuais. Os jogadores também podem controlar diversos tipos de veículos, incluindo automóveis, caminhões, barcos, aviões, helicópteros, trens, tanque de guerra, motocicletas, bicicletas, karts, entre outros. O sistema de jogo aberto e não-linear permite aos jogadores explorar e escolher como desejam jogar o jogo exatamente. Embora as missões da trama sejam necessárias para o progresso através do jogo, e para destravar outras cidades e algum conteúdo do jogo, elas não são obrigatórias, e os jogadores podem completá-las quando quiser, e simplesmente vagar pelos territórios quando não as estiverem cumprindo. No entanto, criar muitos conflitos podem atrair atração indesejada – e potencialmente fatal – das autoridades; quanto mais caos causado, mais intensa a resposta: a polícia cuida das infrações menos graves, como ataque a transeuntes, apontar armas em locais públicos, roubo de carros, alguns assassinatos), enquanto equipes da SWAT, do FBI e até mesmo o exército americano respondem a distúrbios mais graves.
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